Þegar þú skráir þig inn á Mario Madness muntu ekki kannast við krúttlega svepparíkið þar sem öll ævintýri Mario gerast. Allt í kring hefur breyst mikið og ekki til hins betra, jafnvel Mario sem þú munt ekki þekkja strax í biturum manni sem heldur á einhvers konar öflugu vopni með báðum höndum. Þetta er allt uppvakningavírusnum að kenna, sem hefur náð landamærum konungsríkisins og herjað á flesta íbúa þess. Mario vill ekki verða sálarlaus zombie, svo hann ákvað að berjast. Frá öllum hliðum munu sýktir sveppir færast í átt að því. Þeim líkaði aldrei við pípulagningarmanninn áður og nú langar þeim virkilega að borða hann. Hjálpaðu Mario að berjast gegn öllum árásum og lifa af í Mario Madness.
