Allt breytist með tímanum og veröld Mario hefur breyst líka. Ef fyrr voru allir óvinir þekktir og þeir voru ekki svo margir, nú eru þeir faldir og hættulegri. Í Super Mario Vs Mafia verður hugrakkur pípulagningamaður okkar að horfast í augu við stóran mafíuhóp. Út á við eru þetta heilsteyptir krakkar í svörtum jakkafötum, en í raun eru þeir alvöru ræningjar, þar að auki grimmir og miskunnarlausir. Hjálpaðu hetjunni að takast á við alla glæpamennina. Þú munt líklega sjá öflugt handvopnavopn í höndum hetjunnar í fyrsta skipti. Munur birgða á hverju stigi mun breytast eftir aðstæðum, en það mun alltaf vera minna en nauðsynlegt er. Þess vegna verður hvert skot að ná skotmarkinu. Með einni kúlu getur hetjan eyðilagt nokkra ræningja á sama tíma ef þeir eru á sömu braut eða með hjálp ricochet í Super Mario Vs Mafia.
