Of oft hefur orðið árás á heimabæ Spider-Man. Greinilega er ástæðan fyrir þessu sú að ofurhetjan okkar býr í borginni. Árásargirni beinist sérstaklega að honum og allir illmennin sem koma reglulega fram vita vel að Spider-Man er ógn við þá. Í leiknum Spiderman City Defense þarf hetjan að berjast gegn árás vélmenni. Hver sendir þá er enn óþekkt og það er enginn tími til að komast að því, það er nauðsynlegt að hitta hvert vélmenni og eyða því. Og óvinirnir verða öðruvísi, greinilega skapari þeirra reyndi og gerði fjölbreytni í hönnun vélmenni. Reyndu að eyðileggja vélmenni um leið og þeir koma í ljós í Spiderman City Defense.
