Hópur glæpamanna hefur náð heilu borgarblokkinni og reyna að koma á valdi sínu þar. Lögreglan var valdalaus og þá kom slík hetja eins og Spider-Man inn í málið. Í leiknum Spiderman Defeno The City muntu hjálpa hetjunni okkar að berjast gegn glæpamönnum. Fyrir framan þig á skjánum muntu sjá karakterinn þinn, sem er staðsettur á einni af borgargötunum. Með því að nota stjórntakkana neyðir þú hann til að halda áfram. Um leið og andstæðingarnir birtast á vegi hans verður þú að láta hetjuna nota vopn sem slær í ákveðna fjarlægð með eldingum. Skjóta frá því þú munt eyðileggja óvininn og fá stig fyrir það.
