Í fjarlægri framtíð kostaði óþekkt vírus mörg mannslíf. Borgirnar eru tómar og nú gengur fjöldi stökkbrigða um göturnar. Í leiknum The Last Guy finnur þú þig í einni af sýktu borgunum og mun hjálpa einum ungum strák að komast út úr því. Fyrir framan þig á skjánum sérðu persónu þína sem mun hlaupa á fullum hraða um götur borgarinnar. Á leiðinni mun hann hafa hindranir í ýmsum hæðum sem hann verður að klífa. Holur í jörðu sem hann mun hoppa yfir og aðrar hættur. Mundu að ef þú hefur ekki tíma til að bregðast við útliti þeirra, þá mun hetjan þín deyja og þú tapar umferðinni. Ekki gleyma einnig að safna ýmiss konar hlutum á víð og dreif um allt. Þeir munu ekki aðeins færa þér stig, heldur veita karakter þínum ýmsa gagnlega bónusa.
