Jerry þarf stöðugt að hlaupa í burtu frá köttnum Tom, og þetta er merking allra teiknimyndir með þátttöku þessara stafa. Tom og Jerry Run Jerry mun ekki vera undantekning, en músin hefur öfluga bandamann í leikmanninum sem mun hjálpa honum að flýja úr köttinum. Líf Jerry fer að öllu leyti eftir handhægni stjórnenda. Smelltu á litla hlaupari þannig að hann hefur tíma til að stökkva yfir fjölmörgum hindrunum: Tómt bil milli hillur, diskar og músarafla. Ef hetjan snýst nokkrum sinnum, mun Tom fljótt byrja að stíga á hælunum, og þá mun hann grípa fátæka náungann.
